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Introducción:
Las enfermedades infecciosas del tracto respiratorio se encuentran entre las primeras causas de entidades respiratorias en edades extremas de la vida.
Objetivo:
Describir las bases inmunológicas de la enfermedad y el nuevo candidato vacunal conjugado antineumocócico PCV7-TT desarrollado en Cuba.
Métodos:
Se realizó una búsqueda en las bases de datos Medline, Pubmed, SciELO, LILACS, Cochrane Library y Web of Science, de documentos publicados entre mayo del 2018 y marzo del 2020. Se seleccionaron los 64 artículos de mayor relevancia y novedad.
Resultados:
Streptococcus pneumoniae es el agente etiológico de la enfermedad neumocócica; se le atribuye alrededor de un millón de defunciones anuales, principalmente en países en vías de desarrollo. Es un coco Gram-positivo, anaerobio facultativo y encapsulado que se encuentra dividido en 48 serogrupos y 97 serotipos tipificados. Presenta varios factores de virulencia que garantizan su mecanismo de patogenicidad; uno de los más importantes es el polisacárido capsular que constituye la diana de las vacunas antineumocócicas conjugadas y no conjugadas existentes. En el presente artículo se consideró la proteína de superficie C del neumococo como un posible candidato en la investigación y desarrollo de vacunas preventivas. Asimismo, las vesículas extracelulares podría ser un posible candidato para adyuvante vacunal con fines preventivos y terapéuticos.
Conclusiones:
El neumococo es un problema de salud a nivel global y el uso de vacunas conjugadas antineumocócicas constituye la herramienta más eficaz para su prevención. El candidato vacunal PCV7-TT desarrollado en Cuba es seguro, bien tolerado, inmunogénico y no inferior a las vacunas actualmente registradas.
Introduction:
Infectious diseases of the respiratory tract are among the leading causes of respiratory conditions in patients at extreme ages.
Objective:
Describe the immunological bases of the disease and the new conjugate pneumococcal vaccine candidate PCV7-TT developed in Cuba.
Methods:
A search was conducted in the databases Medline, Pubmed, SciELO, LILACS, Cochrane Library and Web of Science for documents published from May 2018 to March 2020. The 64 most relevant and novel papers were selected.
Results:
Streptococcus pneumoniae is the causative agent of pneumococcal disease, a condition causing about one million deaths a year worldwide, mainly in developing countries. It is a Gram-positive facultative anaerobic encapsulated coccus divided into 48 serogroups and 97 typified serotypes. Several virulence factors ensure its pathogenicity mechanism. One of the most important of these is the capsular polysaccharide constituting the target of the existing conjugate and non-conjugate pneumococcal vaccines. The study considered pneumococcal surface protein C as a possible candidate for the research and development of preventive vaccines. On the other hand, extracellular vesicles could be a possible vaccine adjuvant candidate for preventive and therapeutic use.
Conclusions:
Pneumococcus is a global health problem, and the use of conjugate pneumococcal vaccines is the most effective tool for its prevention. The vaccine candidate PCV7-TT developed in Cuba is safe, well-tolerated, immunogenic and not inferior to the vaccines so far registered.
- Streptococcus pneumoniae;
- polisacáridos bacterianos;
- vesículas extracelulares;
- infecciones neumocócicas;
- neumonía, vacunas neumocócicas.
- Streptococcus pneumoniae;
- bacterial polysaccharides;
- extracellular vesicles;
- pneumococcal infections;
- pneumonia;
- pneumococcal vaccines.
Introducción
En el mundo, las enfermedades infecciosas del tracto respiratorio se encuentran entre las primeras causas provocadas por agentes patógenos en las edades extremas de la vida.1,2,3 En el 2013 se registró a nivel mundial más de 900 000 casos de muertes por neumonía en niños, lo que constituye un problema de salud grave en países industrializados y en vías de desarrollo.2,4,5
Varios estudios realizados en diferentes países han demostrado que la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) presenta las mayores tasas de mortalidad en niños menores de cinco años y en ancianos de más de 65 años.2,6) A su vez, las NAC producidas por Streptococcus pneumoniae (Sp) presentan la mayor tasa morbimortalidad en países en vías de desarrollo, con alrededor de un millón de defunciones anuales; la mayoría de las muertes ocurren en África y Asia.3,7
Entre los 5,83 millones de defunciones de niños menores de cinco años de edad a nivel global ocurridas en el 2015, alrededor de 294 000 pudieron ser causadas por infecciones neumocócicas.7
Streptococcus pneumoniae es el agente etiológico de la enfermedad neumocócica (EN), siendo capaz de causar formas clínicas invasivas y no invasivas. La enfermedad neumocócica no invasiva (ENNI) se presenta por cuadros clínicos de otitis, sinusitis y bronquitis recurrente, generalmente autolimitada a días o semanas. La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) se manifiesta con mayor frecuencia como neumonía, meningitis, bacteriemia primaria y, en menor frecuencia, con enfermedad neumocócica invasiva inusual que registra endocarditis, artritis, peritonitis bacteriana espontánea, entre otras.8
Las infecciones por este patógeno pueden ser prevenibles con el uso de vacunas. Hasta el momento se han licenciado cuatro vacunas antineumocócicas: PPSV23, PVC-7, PVC-10 y PVC-13, nombres que fueron atribuidos acorde a sus valencias o números de serotipos del neumococo que las constituyen. La efectividad de las vacunas conjugadas ha sido ampliamente demostrada desde su introducción en los Estados Unidos en el año 2000. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado su introducción en el esquema de vacunación debido a la multirresistencia del neumococo a la terapéutica antibiótica.9
Cuba, hasta el momento, no ha introducido ninguna vacuna antineumocócica en el Programa Nacional de Vacunación, a pesar de que la ENI constituye un problema de salud para la población pediátrica del país. Estudios de vigilancia epidemiológica realizados demostraron que el 90,3 % de los aislamientos se correspondían con los serotipos incluidos en la vacuna neumocócica conjugada de 13-valencias y que con las vacunas de 7 y 10 valencias se alcanzaría una cobertura potencial de vacunación inferior a 52,3 % y 54,8 %, respectivamente. Por lo que se analizó que, introducir alguna vacuna existente en el mercado no sería costo-efectivo por el alto porcentaje de serotipos no-vacunales circulantes en la Isla. Así, desde el año 2006, las autoridades sanitarias y el Instituto Finlay de Vacuna determinaron la investigación y desarrollo de un posible candidato vacunal que permitiera disminuir las tasas de incidencia de colonización y enfermedad neumocócica.10
Este manuscrito tiene como objetivo describir las bases inmunológicas de la enfermedad neumocócica y el nuevo candidato vacunal conjugado antineumocócico PCV7-TT desarrollado en Cuba.
Métodos
Entre mayo del 2018 y marzo del 2020, se realizó una búsqueda y revisión exhaustiva en las bases de datos Medline, Pubmed, SciELO, Lilacs, Cochrane Library y Web of Science, empleando los buscadores: Streptococcus pneumoniae, polisacáridos bacterianos, vesículas extracelulares, infecciones neumocócicas, neumonía, vacunas neumocócicas y PCV7-TT, en los idiomas inglés y español. EndNote X7 se utilizó como el paquete informático de gestión de referencias, donde se obtuvo una base bibliográfica de 6235 artículos, entre revisiones, artículos originales, estudios observacionales, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se seleccionaron los 64 artículos de mayor relevancia y novedad para el objetivo planteado.
Características generales del neumococo
El neumococo, también llamado Streptococcus pneumoniae, es una bacteria extracelular, en forma de diplococo, gram-positivo, anaerobio facultativo y encapsulado. La serotipificación de neumococo se realiza de acuerdo a la estructura química y antigénica de su polisacárido capsular. Debido a su gran diversidad se encuentra dividido en 48 serogrupos y 97 serotipos, tal que el 2,2 % de comparación entre los diferentes serotipos son serogrupo-concordantes.11,12) Entre 15 y 20 de estos serotipos se encuentran los causantes de la mayoría de las enfermedades neumocócicas a nivel mundial.6,12,13,14
Los principales factores de virulencia de las infecciones por neumococo son el polisacárido capsular, el polisacárido C o ácido teicoico, la proteína de superficie A (PspA, por sus siglas en inglés), la proteína de superficie C (PspC, por sus siglas en inglés), la adhesina de superficie A, la neumolisina, las proteínas de triple histidina del neumococo B y E, las neuraminidasas A y B, la adhesina Pilus del neumococo, la autolisina o denominada también amidasa y la proteasa para inmunoglobulina A1 (IgA1).15,16
Estos factores de virulencia son clave en la colonización de la nasofaringe por el neumococo, su reservorio en la población vulnerable y en la patogénesis de la EN.17,18,19,20) Sin embargo, el factor de virulencia más importante del neumococo lo constituye el polisacárido de alto peso molecular de la cápsula, por lo cual es la diana de las actuales vacunas preventivas.17,21
Colonización del tracto respiratorio y patogénesis de la enfermedad neumocócica
El neumococo puede colonizar el tracto respiratorio superior de forma asintomática y transitoria por semanas o meses en algún momento de la infancia, principalmente en el primer año de vida. Las formas de biomembranas en este microorganismo son cruciales en la patogénesis, porque le confieren una persistencia bacteriana, inmunoevasión y resistencia a los antibióticos.19
Algunos investigadores refieren que alrededor de los dos años el 95 % de los niños ya se encuentran colonizados por neumococo; sin embargo, otros estudios muestran cifras más conservadoras que varía entre 30 y 62 %.18,22) Se han constatado portadores con múltiples serotipos.23) Este fenómeno constituye una fuente transcendental de propagación horizontal de neumococo dentro de poblaciones vulnerables.
En dependencia de los factores ambientales, la cepa colonizante, las coinfecciones y el sistema inmune del individuo, se observan tres posibilidades en relación a la colonización: los sujetos que eliminan naturalmente el patógeno después de la colonización nasofaríngea, los portadores asintomáticos y los enfermos. La presentación de una ENI producida por la mayoría de serotipos de neumococo, se observa, por lo general, en individuos portadores. Sin embargo, el estado inmunitario es determinante en el desarrollo de una EN, en sus formas invasiva o no invasiva.20
Los niños o adultos que presenten una inmunodeficiencia primaria o secundaria para producir anticuerpos contra los polisacáridos de la cápsula o una deficiencia en las proteínas del complemento (C´), constituyen los hospederos más susceptibles para presentar una ENI. En esta categoría se incluyen individuos con hipogammaglobulinemia, personas esplenectomizadas, portadores de hemoglobina AS, pacientes con inmunodeficiencia variable común o inmunodeficiencia combinada severa, déficit de las proteínas del C´ (C1q, C3 o ficolinas), individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana, entre otros desórdenes inmunitarios.14,16,24,25,26) Otros factores de riesgo incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales del tracto respiratorio, enfermedades cardiovasculares o renales, diabetes, alcoholismo, tabaquismo o baja condición socioeconómica.14
El neumococo utiliza varios mecanismos de evasión para colonizar la mucosa nasofaríngea y desencadenar una EN. El polisacárido capsular disminuye la activación y acción de la vía clásica del C´ y, por consiguiente, la opsonofagocitosis al alterar la unión de la proteína C reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) y la IgG a la superficie de la bacteria. Como resultado de estos efectos combinados, la cápsula neumocócica impide la endocitosis mediada por los receptores Fcγ en neutrófilos, monocitos y macrófagos.26) Además, la cápsula contribuye a impedir su atrapamiento en el mucus y en las trampas extracelulares de los neutrófilos conocidas como netosis (NET, por sus siglas en inglés). Otros factores de virulencia como la neumolisina, PspA y PspC también afectan la activación del C´. La neuraminidasa A, b-galactosidasa y N-acetilglucosaminidasa actúan reduciendo el depósito de los componentes del C´ sobre la superficie de este patógeno.16
Por otra parte, la neuraminidasa A es capaz de disminuir la viscosidad del mucus que reviste el epitelio del tracto respiratorio y alterar la estructura de los oligosacáridos epiteliales, lo que determina la exposición de los receptores celulares del hospedero y facilita la colonización. Igualmente, esta enzima hidroliza las glucoproteínas y los glucolípidos celulares para favorecer la diseminación y multiplicación en la ENI.16
El PspC se puede unir a componentes pertenecientes al sistema del C´, como el factor H, C3 y C4BP, lo que reduce la deposición de las proteínas del C´ sobre el neumococo.11,13 Además, es altamente inmunogénico por lo que los anticuerpos anti-PspC son el principal componente inducido naturalmente por la colonización neumocócica de la inmunidad humoral contra el neumococo.13,22,27,28) Asimismo, esta proteína de superficie del patógeno se puede unir a la IgA secretoria (sIgA, por sus siglas en inglés) como mecanismo de evasión.27
Al ser el PspC un antígeno proteico que se encuentra en todas las cepas de neumococo, en el futuro se podría utilizar como diana principal en la investigación y desarrollo de vacunas preventivas capaces de inducir memoria inmunitaria en el hospedero contra el neumococo.16,29
Las cepas de neumococo presentan la capacidad de sintetizar proteasas IgA1, la cual hidroliza e inactiva la IgA secretada por las mucosas. Al ser capaz de disociar los fragmentos Fab (reconocimiento al antígeno) y Fc (función efectora), facilita la adherencia y colonización inicial de la bacteria.29
Estudios recientes han demostrado que el neumococo produce además vesículas extracelulares enriquecidas con neumolisina que poseen propiedades de virulencia y que son liberadas al microambiente donde realiza la colonización.30) Estas estructuras actúan como señuelos para los componentes del C´ como un mecanismo de evasión. Al mismo tiempo, presentan efectos inmunomoduladores sobre la inmunidad humoral y celular del hospedero.31) En la presente revisión se considera que estas vesículas extracelulares podrían ser un posible nuevo candidato adyuvante de vacunas con fines preventivos y terapéuticos.
Respuesta inmune del hospedero contra el neumococo
El neumococo coloniza de forma asintomática la nasofaringe, después de atravesar el mucus, a través de la interacción de la adhesina neumocócica con los receptores de superficie del epitelio nasofaríngeo. Una vez que el patógeno se pone en contacto con la barrera física presente en el tracto respiratorio, se estimula la respuesta inmune innata del hospedero.32
El epitelio de la nasofaringe, además de actuar como barrera impermeable, despliega una defensa química con la producción y secreción de péptidos antimicrobianos y mucinas glicoproteicas que se unen al neumococo, así como de diferentes citocinas y quimiocinas que inmunomodulan la respuesta inmune.32
El neumococo es una bacteria extracelular, por lo que el sistema del C´ es esencial en la citotoxicidad, opsonofagocitosis y aclaramiento del patógeno en el hospedero.16) Se ha constatado la participación de las tres vías: la clásica, la alterna y la de las lectinas; sin embargo, esta última es menos crucial.11,16,26
Otras moléculas como: la CRP, el surfactante pulmonar A y el amiloide sérico P, sumadas a moléculas de la cascada de la coagulación, pueden activar el C´.16
Recientemente, varios estudios han demostrado que el reclutamiento al sitio de la infección de los neutrófilos juega un papel muy importante en la eliminación del patógeno y en el proceso de resolución de la neumonía, ya que interviene en la fagocitosis, autofagia y formación de NETs. Algunas cepas de neumococo expresan nucleasas que son capaces de degradar las NET y liberarse de las trampas o mallas de cromatina.33
Se ha constatado que los neutrófilos, los macrófagos alveolares y las células dendríticas son esenciales en la opsonofagocitosis a través del reconocimiento del ácido lipoteicoico y lipoproteínas presentes en la pared celular de esta bacteria por parte de receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés); entre los que resalta el TLR2 como principal receptor involucrado en su reconocimiento. No obstante, el TLR4 y el TLR9 son capaces de reconocer la neumolisina neumocócica y el ADN neumocócico, respectivamente.26
El TLR2 es capaz de heterodimerizar con el TLR1 y TLR6 para lograr un reconocimiento más variado de patrones en el neumococo. Estos TLR desencadenan una señalización intracelular que finaliza en la producción y liberación de citocinas que participan en la inflamación y resolución de la EN. Otros receptores como los de manosa, basureros y los similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD, por sus siglas en inglés) son capaces de reconocer varios componentes microbianos. Estos últimos son capaces de activar el inflamasoma.26
Los mecanismos innatos de fagocitosis y muerte intracelular del neumococo en los neutrófilos y macrófagos son potenciados por la respuesta inmune adaptativa contra el patógeno. Esto permite la activación y reclutamiento para la infiltración de más leucocitos al sitio de la infección a través de la liberación de citocinas, quimiocinas y otros mediadores solubles.20
Contrario a lo que se consideraba, datos recientes han demostrado que las células dendríticas se encuentran implicadas en el procesamiento y presentación de antígenos neumocócicos de naturaleza peptídica en los tejidos linfoides secundarios solo en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, por siglas en inglés) clase II a linfocitos T CD4+ vírgenes, induciendo la proliferación y expansión de células T cooperadoras efectoras polarizadas a una respuesta predominantemente Th17.20 Se ha constatado que la liberación de interleucina 17A (IL-17A) por linfocitos Th17 protege contra la colonización del neumococo, ya que incrementa el reclutamiento y activación de neutrófilos y macrófagos en el sitio inflamatorio. A su vez, refuerza la capacidad fagocítica local al incrementar la secreción de péptidos antimicrobianos por parte de las células epiteliales.3 Los niveles de esta interleucina es determinante en la densidad de colonización nasofaríngea de niños portadores.17,29
El neumococo presenta abundantes polisacáridos en su cápsula. Estos antígenos son timo-independientes de tipo II, lo que se traduce en su incapacidad de inducir la proliferación y diferenciación de linfocitos B vírgenes y maduros, y de estimular la acción de linfocitos T cooperadores en el contexto del MHC clase II, generando clones de células plasmáticas productoras de IgM e IgG2, sin inducir “memoria aparentemente”, cambio de isotipo ni maduración de la afinidad.20,34,35
La sIgA1 es sintetizada por células plasmáticas de la lámina propia en forma dimérica usualmente y se secreta por transcitosis a través de receptores de inmunoglobulina polimérica ubicados en el epitelio mucosal de la nasofaringe. Esta inmunoglobulina juega un rol muy importante en las mucosas en la prevención de la colonización por el neumococo.36 Se conoce que la protección contra la ENI es mediada por la IgG serotipo-específica; sin embargo, los mecanismos de inmunidad humoral contra la colonización y la EN no están bien esclarecidos.17
Aunque los mecanismos de la respuesta inmune innata y adaptativa intervienen en la respuesta efectora contra el neumococo, no siempre se previene la enfermedad neumocócica. Por tanto, ha sido preciso recurrir a estrategias de vacunación que garanticen una prevención efectiva de la infección por este patógeno.
Situación epidemiológica mundial
Numerosos estudios han descrito altas tasas de incidencia y prevalencia de colonización nasofaríngea por neumococo en lactantes, niños y adultos.1,23,37,38) En Tailandia y Myanmar las cepas más frecuentemente aisladas son 19F, 6B, 35F, 23F y 14.38) En Malawi se constató que los serotipos con mayor prevalencia son 1, 6A, 5, 23F, 19A, 7A/F, 9A, 18B/C, 12F, 19F y 4.23
Otros estudios realizados en países asiáticos como República de Corea, Indonesia, Malasia, Vietnam y Japón, registraron altas tasas de hospitalización y morbimortalidad de NAC por neumococo.39,40
En el 2015, el informe regional de SIREVA II publicó que en Argentina los serotipos de mayor prevalencia eran 1, 3, 7F y 12F; mientras que en Chile fueron 1, 3, 6C, 14, 10A, 24F y 19A. Por su parte, Brasil aisló con mayor frecuencia el 3, 19A, 10A, 12F, 6C, 15C, 20 y 35B. En Colombia, se constató 3, 6A, 14, 19A y15C.41
Con la introducción de las vacunas conjugadas contra el neumococo en los esquemas de inmunización de numerosos países del mundo, la situación epidemiológica ha cambiado. Se ha logrado una protección indirecta de la población no vacunada a consecuencia del efecto de rebaño y se ha observado, además, un fenómeno de reemplazo serotípico que consiste en la colonización de la mucosa nasofaríngea por serotipos no vacunales, algunos de ellos no patógenos al hombre.37,42
Situación actual del neumococo en Cuba
En Cuba, el aislamiento de diferentes serotipos de neumococo en casos hospitalizados ha confirmado la alta carga de enfermedades neumocócicas en niños menores de cinco años, asociadas a meningitis (63 %) y neumonías (37 %).43 Así, en el 2018 se registró un total de 93 casos con meningoencefalitis bacteriana causada por neumococo.44
En el periodo comprendido entre 2000 y 2005, en el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” (IPK), se aisló el neumococo en 1332 muestras recuperadas de pacientes con meningitis y neumonía; se constató que los grupos de edades más afectados fueron los niños menores de seis años y los adultos mayores de 65 años. También, se observó que los principales serotipos identificados eran: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F.45
En el periodo 1998-2007, los datos del sistema nacional de vigilancia para las meningitis bacterianas confirmaron a neumococo como el principal agente causal en los grupos de riesgo, lo cual correspondió a la previa introducción de la vacunación contra Neisseira meningitidis serogrupo B y Haemophilus influenzae tipo B.28,46) De igual forma, otro estudio realizado entre 1998 y 2012 en niños y adolescentes confirmó que la meningitis neumocócica afectó predominantemente a lactantes, con una alta letalidad. El 71,4 % de los serotipos aislados en la población estudiada fueron 6B, 14, 18C, 19F y 23F.47
Entre los años 2013-2015 se registró que el 85,8 % de los aislamientos en pacientes con ENI correspondía a siete serotipos, que por orden de frecuencia fueron: 14, 19A, 6A, 19F, 6B, 3 y 23F.10 Por otra parte, un estudio realizado en la municipalidad de Cienfuegos sobre la prevalencia de portadores en niños entre 2-18 meses de edad, previo a una vacunación contra el neumococo, se constató que los serotipos más frecuentes fueron 6A (23,1 %), 23F (10,8 %), 6B (10,3 %), 19F (8,5 %) y 14 (3,3 %).22
Entre 2009 y 2015, en el Hospital Pediátrico “Juan Manuel Márquez” de La Habana, se realizó un estudio retrospectivo relacionado con la ENI, en el que se observó que la mayor incidencia se encontraba entre uno y cuatro años de edad y que los serotipos prevalentes eran el 14, 19A y 6B.48 Asimismo, durante el periodo 2011-2015, en el Hospital Infantil Norte “Dr. Juan de la Cruz Martínez Maceira” de Santiago de Cuba, se realizó una vigilancia centinela sobre la EN, arrojando que el 87,5 % y 12,5 % de los niños presentó una ENI y ENNI, respectivamente.49
Antibioterapia
En la actualidad, la multidroga resistencia (MDR) se ha convertido en un problema de salud a nivel mundial.50) Los serotipos 23, 9, 6, 19, 14, 3, 15 y 11 (en orden descendente) son los principales responsables de la alta resistencia a β-lactámicos (penicilina y cefalosporinas), macrólidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol y trimetoprim/sulfametoxazol.51,52
Cuba se encuentra entre los países de Latinoamérica con los indicadores más bajos de susceptibilidad disminuida y resistencia a la penicilina. Sin embargo, se ha observado un aumento de las cepas de neumococos MDR en estudios más reciente, lo que pudiese estar dado por la importación de algunos clones de serotipos con alta resistencia como 14, 19F, 6B, 19A, 23F y 6A, y la reemergencia del 8, 11B, 15B, 15C, 18C, 20 y 23A.22,10,53
Vacunas contra el neumococo
Debido a la multirresistencia que ha desarrollado el neumococo al tratamiento antibiótico, y su tendencia al ascenso, se hizo necesario desarrollar la vacunación como forma de tratamiento preventivo. En el caso de la vacunación antineumocócica, se persiguen tres pilares fundamentales: la inducción de anticuerpos IgG serotipo-específico contra el patógeno, la generación de una respuesta inmune efectiva que prevenga la colonización nasofaríngea y alcanzar una memoria inmunológica capaz de conferirle inmunidad de largo plazo al individuo vacunado.54
Existen dos tipos de vacunas contra el neumococo: las vacunas polisacarídicas que utilizan los polisacáridos capsulares como antígenos, y las vacunas conjugadas, en las cuales los polisacáridos capsulares, o fragmentos de ellos, son conjugados a una proteína portadora para inducir una mejor respuesta inmune.
La primera vacuna antineumocócica fue desarrollada a mediados de la década de 1980 utilizando polisacáridos capsulares de 23 serotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F y 33F, los cuales representan entre 85-90 % de la ENI en países desarrollados.7) Esta vacuna no obtuvo el impacto esperado en la incidencia y mortalidad de casos de neumonía, pues, a pesar de que es capaz de proteger al individuo por periodos de hasta cinco años, no genera memoria a largo plazo, falla en la inducción de la inmunidad tras dosis de refuerzo y posee un bajo o nulo impacto en la colonización nasofaríngea.7,34,54) En niños menores de dos años y en adultos mayores de 65 años se ha desaconsejado su uso; sin embargo, en algunos países aún se mantiene vigente su utilización en mayores de 60 años, con una dosis de refuerzo a los cinco o seis años.55
La conjugación de polisacáridos capsulares a una proteína portadora revierte la timo-independencia a partir de los epítopos T aportados por la proteína. Así, las vacunas conjugadas permiten desencadenar una respuesta de anticuerpos IgG en infantes menores de dos años e inducir memoria de larga duración.35) Su uso ha disminuido la incidencia de ENI en la población en general en 13,5 % y en niños, un 68,5 %.56
La formación de este conjugado polisacárido-proteína permite el reconocimiento e internalización por un linfocito B específico a su porción sacarídica. Esta célula posteriormente procesará péptidos procedentes de la proteína portadora y los presentará en el contexto del MHC clase II a un linfocito T específico previamente activado por una célula dendrítica. La célula B, a través de moléculas coestimuladoras presentes en su superficie, como el CD80, CD86 y CD40, establece una cooperación T-B que le permite al linfocito T secretar citocinas (ejemplo: IL-4, IL-5 e IL-6). Estas moléculas son necesarias para que el linfocito B prolifere y madure hasta célula plasmática productora de anticuerpos específicos contra el patógeno y la generación de clones de memoria específicos que perduran por décadas e inclusive de por vida.19) Esta cooperación T-B es indispensable para el cambio de isotipo a IgG1 e IgG3, los cuales poseen un importante rol en la opsonofagocitosis y citotoxicidad dependiente del C´.54) Además, permite la secreción de IgA1 a nivel de la mucosa con una alta afinidad y especificidad contra los polisacáridos capsulares.35
Los niveles de IgG serotipo-específicos ≥0,35 µg/mL, medidos por ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en el suero de individuos posvacunados o por método de opsonofagocitosis, constituyen el correlato de protección, el cual es vital para el licenciamiento de nuevas vacunas conjugadas.7) Este valor de referencia no se debe aplicar a nivel individual, pues no determina un status protector total del individuo, sobre todo contra la ENI.34) Aunque este es el criterio regulatorio establecido por la OMS para el registro de nuevas vacunas, hoy se conoce que los niveles de anticuerpos serotipo-específicos necesarios para la protección varían de un serotipo a otro.57
La introducción de las vacunas conjugadas en el esquema de vacunación, bajo recomendación de la OMS, se realiza en los dos primeros años de vida, con una dosis inicial a las cuatro semanas y refuerzo entre los 9-18 meses de edad. Se han indicado dos esquemas de administración en infantes: un primer esquema consiste en una dosis inicial subdividida en tres subdosis y cero refuerzo (3p+0) y un segundo esquema donde la dosis inicial es administrada en dos subdosis más un refuerzo (2p+1).56,58
Sin embargo, en esta revisión se considera que el modelo con dosis de refuerzo sería recomendable desde el punto de vista de la dinámica de la respuesta inmune, debido a la existencia de serotipos vacunales más virulentos que no varían sus tasas de ENI una vez administrado la dosis inicial. Al estimular el sistema inmunitario con una dosis más, se obtiene una seroconversión más potente producto a una mayor maduración de la afinidad y la obtención de un título superior de anticuerpos de los isotipos IgG1, IgG3 y sIgA1. Otro motivo se debe a que existen serotipos vacunales donde sus cápsulas son menos inmunogénicas. Al serotipo 6A se precisó duplicarle su concentración durante la composición de preparados vacunales, debido al fenómeno de inmunodominancia.
En la tabla 1 se exponen las principales características de las vacunas conjugadas actualmente disponibles en el mercado.
PCV7-TT: candidato vacunal en Cuba
Desde el año 2004, investigadores cubanos iniciaron el desarrollo de un candidato vacunal contra el neumococo. Basados en la epidemiología global y nacional, en la experiencia mundial de la primera vacuna Prevnar® y siguiendo las recomendaciones de la OMS, se diseñó una vacuna que contiene los siete serotipos más importantes a nivel internacional, que incluye los más importante para el país y que se encuentran en las vacunas conjugadas previas. El candidato vacunal (codificado como PCV7-TT durante la fase de desarrollo) está compuesto por 2,2 µg de polisacáridos de los serotipos 1, 5, 14, 18C, 19F, 23F y 4,4 μg de 6B, todos conjugados individualmente a toxoide tetánico (TT) y adyuvado con fosfato de aluminio.59) Así, la cobertura serotípica de protección esperada para PVC7-TT es de 49,6 %, pero representa el 85,8 % de los identificados como responsables de enfermedad neumocócica en pacientes pediátricos en Cuba.10
Actualmente, este producto se encuentra en fase II/III de su desarrollo clínico y se ha demostrado su seguridad e inmunogenicidad en adultos, niños y lactantes.59,60,61
En el ensayo clínico fase I en adultos jóvenes, se utilizó la vacuna polisacarídica PPV23 (Sanofi-Pasteur) como vacuna control, y se demostró que el candidato vacunal cubano es seguro, con un perfil de eventos adversos similar a la vacuna control. Mediante el método de ELISA, se demostró un aumento significativo en la concentración de anticuerpos IgG tras una sola dosis en comparación con los niveles prevacunales. Por técnica de opsonofagocitosis la titulación de anticuerpos opsonofagocíticos fue ≥ 1:8.60
Durante la fase I del ensayo clínico secuencial en niños (4- 5 años, una dosis) y lactantes (7-11 meses, 3 dosis), el candidato vacunal PCV7-TT demostró su seguridad e inmunogenicidad en ambas poblaciones, similar a la vacuna comercial Synflorix®. A pesar de que los ensayos fase I cuentan con un tamaño de muestra pequeño, en ambos casos se obtuvieron las primeras evidencias clínicas de protección cruzada anteriormente mencionada.59,61
| Características | PCV-7 (Prevnar®) | PCV-10 (Synflorix®) | PCV-13 (Prevnar 13®) | PCV7-TT (candidato vacunal) |
|---|---|---|---|---|
| 6B, 14, 18C, 19F, 23F | 6B, 14, 18C, 19F, 23F | 6B, 14, 18C, 19F, 23F | 6B, 14, 18C, 19F, 23F | |
| 4 | Sí | Sí | Sí | No |
| 9V | Sí | Sí | Sí | No |
| 1 | No | Sí | Sí | Sí |
| 3 | No | No | Sí | No |
| 5 | No | Sí | Sí | Sí |
| 6A | No | No | Sí | No |
| 7F | No | Sí | Sí | No |
| 19A | No | No | Sí | No |
| CRM197 | NTHi proteína D, TT (18C) y TD (19F) | CRM197 | TT | |
| Fosfato de aluminio | Fosfato de aluminio | Fosfato de aluminio | Fosfato de aluminio | |
| 2000 en EE. UU. | 2008 en Europa | 2009 en EE. UU. | No | |
| Niños menores de 2 años | Niños menores de 2 años | Uso en adultos y en edades pediátricas | En edades pediátricas |
NTHi proteína D: proteína D de H. influenzae no tipificable | TT: toxoide tetánico | TD: toxoide diftérico | CRM197: mutante no tóxico de la toxina diftérica.
Una vez culminados los estudios fase I, se inició en el año 2014 un ensayo clínico Fase II/III, controlado y aleatorizado, para evaluar la inmunogenicidad y eficacia del candidato vacunal heptavalente contra neumococos en niños preescolares en la provincia de Cienfuegos (RPCEC 00000173). Este ensayo clínico se encuentra en fase de evaluación del informe final por la agencia nacional reguladora CECMED. Los resultados de forma global muestran que el correlato de protección a alcanzar para los niveles de anticuerpos serotipo específicos es ≥ 0,35 µg/mL para los serotipos vacunales.59,61
Esta inmunización, una vez licenciada, obtendrá una cobertura nacional ≥ 90 % y promete ser costo-efectiva para Cuba, con un impacto similar a las vacunas registradas, lo que permitirá disminuir las tasas de incidencia de la EN en el país.43
Consideraciones finales
Streptococcus pneumoniae es un problema de salud a nivel global, siendo su polisacárido capsular uno de los principales factores de virulencia. Las estrategias de prevención más eficaces se basan en el uso de esta macromolécula como antígeno vacunal para inducir anticuerpos serotipo-específicos. Las vacunas conjugadas han demostrado ser eficaces en la prevención de la enfermedad neumocócica invasiva y en la disminución de la colonización nasofaríngea por serotipos vacunales, lo que ha tenido un impacto relevante en los indicadores de salud en los países donde se han introducido. Cuba ha apostado al desarrollo de un candidato vacunal heptavalente conjugado, cuya composición cubre más del 70 % de los serotipos que circulan globalmente. Este preparado vacunal ha demostrado ser seguro e inmunogénico en ensayos clínicos, por lo que podrá ser licenciado e introducido en el programa nacional de inmunizaciones del país.
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- » Recibido: 19/06/2020
- » Aceptado: 06/08/2020
- » Publicado : 01/04/2021
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